Consumo de alcohol y trastorno por consumo de alcohol: exponiendo una arquitectura genética cada vez más compartida

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En este número, Kember et al. (1) informan de una tarea impresionante para identificar los contribuyentes genéticos tanto al consumo de alcohol como al trastorno por consumo de alcohol (AUD) en el estudio más grande hasta la fecha, tanto en términos de tamaño de muestra como en términos de inclusión de grupos de población no europeos. Los autores también aprovechan la construcción única del Programa Millón de Veteranos (MVP), con datos longitudinales de exámenes de detección de consumo de alcohol y diagnósticos de trastornos por consumo de alcohol en los registros médicos, para refinar mejor los fenotipos y análisis, algo que pocos estudios pueden lograr. En estos análisis, realizados dentro y entre ancestros, informan 24 variantes independientes notables (19 loci) asociadas con el consumo de alcohol, cuantificadas por las puntuaciones de la Prueba de Identificación de Trastornos por Consumo de Alcohol (AUDIT-C) (2), y 26 variantes independientes ( 21 loci) asociados con el trastorno por consumo de alcohol. Los autores también realizan asociaciones basadas en genes, realizan análisis de mediación, calculan correlaciones genéticas, construyen puntuaciones de riesgo poligénico y realizan un estudio de asociación de todo el fenómeno en dos conjuntos de datos externos: el Vanderbilt Biobank (BioVU) y el UK Biobank. A través de estos análisis, concluyen que las diferencias en los loci asociados, las diferencias en las correlaciones genéticas y fenotípicas y la variación genética no mediadora respaldan la conclusión de que el consumo de alcohol y el AUD tienen arquitecturas genéticas subyacentes distintas. Sostenemos que, considerados con otras publicaciones recientes sobre la genética tanto del consumo como del trastorno del alcohol, los resultados presentados por Kember et al. destacan la necesidad de minimizar la heterogeneidad de los rasgos reduciendo la clasificación errónea de los individuos que ahora se abstienen del alcohol pero que tienen una historia de trastorno por consumo de alcohol a lo largo de su vida. Cuando se minimiza la heterogeneidad de los rasgos, los fundamentos genéticos generales del consumo y el trastorno por consumo de alcohol son, en composición y patrón, bastante similares.

Dado el gran enfoque en las correlaciones genéticas como una indicación de arquitecturas genéticas compartidas versus distintas para el consumo de alcohol y el AUD, creemos que es prudente ofrecer una breve descripción de las correlaciones genéticas reportadas para estos rasgos. Las correlaciones genéticas informadas en estudios de gemelos sugirieron correlaciones de moderadas a altas (rango rg, 0,45–0,99) entre varios rasgos de consumo de alcohol y correlaciones altas entre los rasgos de consumo de alcohol y el consumo problemático de alcohol (3, 4). Utilizando la regresión de la puntuación de desequilibrio de vinculación cruzada de rasgos, las correlaciones genéticas informadas entre los rasgos de consumo de alcohol y el consumo problemático de alcohol o el trastorno por consumo de alcohol han variado ampliamente (Tabla 1). En uno de los primeros estudios de individuos de ascendencia europea, la correlación genética informada entre la puntuación AUDIT y el trastorno por consumo de alcohol fue insignificante (rg=0,08) (5). Observe que varias de las comparaciones en la Tabla 1 utilizaron las mismas cohortes o usaron el mismo rasgo (por ejemplo, puntuación AUDIT-C) en diferentes cohortes, lo que ilustra que diferencias aparentemente inocuas en la derivación de rasgos y la composición de la muestra pueden conducir a grandes diferencias en las correlaciones genéticas estimadas. . Es importante destacar que el estudio de Kember et al. compara el consumo de alcohol y el trastorno por consumo de alcohol medidos en los mismos individuos, lo que elimina sesgos en las correlaciones genéticas estimadas a partir de la selección de muestras y las enfermedades comórbidas. Cuando los autores centran los análisis en aquellos que informan beber actualmente y excluyen a los que se abstienen de consumir alcohol, el 15% de los cuales tienen antecedentes de trastorno por consumo de alcohol en su vida, la correlación genética entre el consumo de alcohol y el trastorno por consumo de alcohol aumenta (rg = 0,86–1). , y las correlaciones genéticas para individuos de ascendencia africana son muy altas (rg = 0,98–1). Estos hallazgos resaltan que la arquitectura genética del consumo de alcohol y del trastorno por consumo de alcohol es principalmente compartida.

TABLA 1. Correlaciones genéticas reportadas entre los rasgos de consumo de alcohol y el consumo problemático de alcohola

aSalvo que se indique lo contrario, las correlaciones informadas provienen de estudios genéticos realizados con individuos de ascendencia europea. AlcGen=Consorcio de Asociación de Todo el Genoma del Alcohol; AUD=trastorno por consumo de alcohol; AUDIT=Prueba de identificación de trastornos por consumo de alcohol, que consta de las 10 preguntas; AUDIT-C=AUDIT-Consumo, compuesto por las tres primeras preguntas del AUDIT; AUDIT-P=AUDIT-Problemas, compuesto por las últimas siete preguntas del AUDIT; CHARGE+=Cohortes para la investigación del corazón y el envejecimiento en Genomic Epidemiology Plus; GSCAN=GWAS y Consorcio de Secuenciación del Uso de Alcohol y Nicotina; AUD basado en la CIE (menos estricto) = al menos un código CIE-9 o CIE-10 para AUD (1); AUD basado en ICD (estricto) = al menos un código de paciente hospitalizado o dos códigos de paciente ambulatorio para AUD (1, 6); ns=no significativo; PGC=Consorcio de Genómica Psiquiátrica; UKB=Biobanco del Reino Unido.

TABLA 1. Correlaciones genéticas reportadas entre los rasgos de consumo de alcohol y el consumo problemático de alcohola

Varios estudios previos han informado patrones aparentemente divergentes de correlación genética entre el consumo y el trastorno por consumo en comparación con rasgos no relacionados con el alcohol. Se informó que el AUDIT-C tenía asociaciones genéticas positivas desconcertantes con variables relacionadas con el estatus socioeconómico (p. ej., nivel educativo) y algunos resultados de salud (p. ej., niveles de colesterol HDL), y asociaciones negativas con otros resultados de salud (p. ej., obesidad, niveles de triglicéridos). ) y algunas formas de psicopatología (p. ej., diagnóstico de depresión mayor, trastorno por déficit de atención e hiperactividad) (5, 6, 11, 14). Se observaron patrones de correlación opuestos para la puntuación AUDIT-P (ítems problemáticos) o el trastorno por consumo de alcohol (6, 11). Las explicaciones de estos patrones divergentes han incluido verdaderas diferencias biológicas, confusión por sesgo de selección, heterogeneidad genética y errores de medición. Kember y sus colegas nuevamente ayudan a aclarar la mayoría de estas discrepancias entre las correlaciones genéticas entre el consumo de alcohol y el trastorno por uso y otros rasgos. Cuando los autores examinaron sólo a aquellos que reportaban consumir alcohol y excluyeron a los que se abstenían, todavía eran evidentes menos diferencias en los patrones de correlación genética entre el consumo y el trastorno por consumo de alcohol. La mayoría fueron diferentes en magnitud, no en dirección del efecto, como se informa en la Tabla S16 en el suplemento en línea de Kember et al. artículo, y visualizado en la Figura 2C.

Estamos en el meollo de una revolución en la que se utilizan cada vez más enfoques basados ​​en datos para aumentar la precisión fenotípica y mitigar los sesgos en los análisis genéticos de un comportamiento y una enfermedad inherentemente heterogéneos (18-20). Con evidencia reciente de que los veteranos negros e hispanos del conjunto de datos de MVP tenían más probabilidades de tener un diagnóstico de AUD que los veteranos blancos, a pesar de puntajes AUDIT-C similares (21), esta revolución es necesaria no solo para mejorar nuestro poder estadístico en los estudios de asociación genética. , pero también para mitigar los prejuicios raciales y étnicos en el diagnóstico. Aplaudimos a Kember y sus colegas por participar en esta revolución examinando diferentes grupos ancestrales y explorando variaciones en las definiciones de rasgos bajo estudio, es decir, modificando el umbral de casos de AUD y excluyendo a aquellos que se abstienen de alcohol (aquellos con una puntuación AUDIT-C >0). ), que previamente se demostró que afectan las asociaciones genéticas (1, 20). Al excluir a los que se abstienen, los autores sólo "perdieron" uno o dos loci significativos en todo el genoma, a pesar de perder casi una cuarta parte de su muestra original, lo que sugiere un mayor poder gracias a una mayor precisión fenotípica y una menor clasificación errónea. Kember et al. También observaron un aumento en la heredabilidad de SNP tanto de la puntuación AUDIT-C como del diagnóstico de AUD, lo que demuestra aún más el impacto positivo de reducir el sesgo y mejorar la precisión fenotípica en la comprensión de la arquitectura genética tanto del consumo como de AUD (18, 20).

Como ocurre con todos los estudios neuropsiquiátricos y de conducta, estamos a merced de definiciones de fenotipo que se condensan en una sola escala (puntuaciones AUDIT) o codifican (diagnósticos) toda una vida de factores que se cruzan: genéticos, sociales, ambientales e institucionales. Esta heterogeneidad de la experiencia individual significa que simplemente no podemos cometer el error de suponer que los individuos que comparten un diagnóstico son homogéneos en la presentación de rasgos o en la genética. Esto puede parecer una visión pesimista, pero por el contrario, la variación subyacente está madura para estudios interesantes en los que genetistas, epidemiólogos y profesionales médicos puedan trabajar juntos. Mediante el uso de definiciones de fenotipo refinadas y estudios cuidadosos, podemos encontrar asociaciones significativas para traducir en conocimiento clínico y terapéutico. Por ejemplo, ¿existen métodos para mitigar el sesgo en los diagnósticos de AUD, especialmente en personas con puntuaciones AUDIT-C de moderadas a altas? ¿O existen factores sociales y genéticos distintivos de los individuos con un consumo igualmente moderado pero con diagnósticos dispares de AUD? Mientras trabajamos para responder estas preguntas, planteamos que, en el esfuerzo por comprender la etiología genética del consumo de alcohol y del trastorno por consumo de alcohol, hay más en común que diferencias. Esperamos con interés otros trabajos creativos de este grupo y de otros para hacer avanzar el campo en el camino hacia la comprensión del consumo de alcohol y el tratamiento del consumo problemático de alcohol y el trastorno por consumo de alcohol.

El Dr. Bierut y el Dr. White recibieron el apoyo de la subvención R01AA027049 de la NIAAA, y el Dr. Bierut también recibió el apoyo de la subvención U10AA008401 de la NIAAA.

El Dr. Bierut figura como inventor de una patente que cubre el uso de ciertos SNP en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la adicción. El Dr. White informa que no tiene relaciones financieras con intereses comerciales.

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